须佐能乎作为火影忍者中极具代表性的高阶忍术，其使用者需承担的核心副作用集中体现在身体机能的快速损耗与查克拉结构的不可逆损伤上，具体表现为骨骼侵蚀、视力衰退、查克拉透支及精神力枯竭，严重时会导致使用者失去战斗能力甚至生命。
须佐能乎的启动与维持依赖于宇智波一族专属的须佐能乎查克拉模式，该模式直接抽取使用者体内的基础查克拉并以高密度能量形式构建实体形态。在骨骼形态的须佐能乎显现时，使用者的手臂、肩膀等连接部位会直接承受查克拉反噬的物理压力，导致骨骼表面出现细微裂痕并伴随持续性疼痛，这种损伤在持续作战中会不断累积。以宇智波鼬为例，其在使用须佐能乎对抗佐助时，每次释放完须佐能乎的完全体形态后，都会出现手臂无力、无法稳定结印的状态，本质就是骨骼组织受到了查克拉侵蚀的直接反应，而这种身体损伤无法通过常规的医疗忍术快速修复，只能依靠自身查克拉恢复能力缓慢调理。
视力的不可逆损伤是须佐能乎最隐蔽且致命的副作用之一，尤其针对拥有万花筒写轮眼的使用者。须佐能乎的启动与维持与写轮眼的瞳力深度绑定，每次开启须佐能乎都会加速瞳力的消耗，进而导致视网膜细胞受损。长期使用须佐能乎的使用者，会出现视力模糊、视野变暗等症状，极端情况下甚至会彻底失明。宇智波斑在晚年时期，虽拥有轮回眼的加持，但仍因早年频繁使用须佐能乎导致视力出现严重衰退，不得不依靠外界辅助才能看清事物，这一细节在原著剧情中通过其行动迟缓、依赖感知的状态得到了明确体现，证明了须佐能乎对视力的损伤是无法逆转的。
查克拉透支与精神力枯竭是须佐能乎使用过程中高频出现的副作用，其根源在于该忍术的能量消耗远超常规忍术。须佐能乎的完全体形态体积庞大、攻防兼备，所需查克拉量达到普通忍术的数十倍甚至上百倍，即便是拥有庞大查克拉储备的宇智波一族成员，在使用完全体须佐能乎后也会陷入查克拉枯竭的状态。同时，须佐能乎的构建需要高度集中的精神力支撑，持续维持形态的过程中会不断消耗使用者的精神能量，导致使用者出现头晕、注意力不集中等症状，甚至无法正常思考战术。例如在第四次忍界大战中，宇智波佐助在使用须佐能乎对抗尾兽时，多次因查克拉透支导致须佐能乎形态解体，随后陷入长时间的虚弱状态，无法参与后续战斗，充分体现了该副作用对实战的严重影响。
须佐能乎还存在对身体平衡性的破坏及对外部环境的潜在影响等衍生副作用。在使用须佐能乎的过程中，使用者的身体会被须佐能乎的能量场包裹，这种能量场会干扰使用者自身的身体协调性，使其在形态解体后难以快速调整战斗姿态。同时，须佐能乎的攻击与防御都会对周围环境造成大范围破坏，而使用者在承受自身副作用的同时，还需应对环境破坏带来的连锁反应，进一步增加了战斗中的风险。对于普通忍者而言，强行尝试使用须佐能乎会因自身查克拉属性不匹配而导致身体出现严重紊乱，甚至引发查克拉逆流，造成内脏损伤等致命后果。
